无尘室基本要求|GMP洁净室设计

　

什么是洁净室？

在我看来，洁净室（GMP洁净室）是工程设计，制造，完成和操作控制（控制策略）的组合，将“正常”房间转换为“洁净室”是必需的。在本博客中，我将尝试解释一家受管制的公司洁净室的必要特征，该洁净室不生产化学物质或活性或有害生物。如果存在重大的遏制要求，则这些要求将超出此类“简单化”博客的范围。从药品的角度来说，洁净室是指符合GMP无菌规范中定义的GMP要求规范的房间，即EU和PIC / S  GMP指南的附件1以及当地卫生要求的其他标准和指南当局。

那为什么我需要一个洁净室？

欧盟和PIC / S（即TGA）的GMP指南中没有关于在“洁净室”中生产非无菌药品的GMP要求，但是我们确实在清洁区域使用经过过滤的空气进行有效通风的区域或敞开的清洁容器裸露在外。另一方面，根据欧盟和PIC / S GMP附件1的规定，对于无菌药物产品的生产，洁净室是强制性的。除了对洁净室检测的空气中颗粒物浓度限值外，本附件还定义了许多其他要求。

简而言之，如果您生产的是非无菌药品，则在对清洁区域进行分类或分级时应格外小心，例如，将房间分类为“ D级”。尽管不是法规要求，但许多监管机构（例如澳大利亚TGA）都希望您完全遵守附录1中定义的D级房的所有要求，即使这不是GMP法规要求。如果您将房间归类为D级，则将需要承担在操作过程中保持此洁净室清洁度所带来的后果和成本。

我需要哪种类型的无尘室？

如果您是非无菌药品的制造商，则应使用国家和国际标准定义自己的无尘室/区域标准。通常，制造商会定义空气中颗粒物浓度标准类别，例如ISO 14644-1 ISO 8（静止状态），外衣和压力梯级制度，从而定义“清洁走廊”设计或“肮脏走廊”设计。

如果您是无菌药品的制造商，则须遵守EU或PIC / S GMP，即附件1。

“清洁走廊”还是“肮脏走廊”？

在考虑压力级联时，制药工程师应考虑一种“清洁走廊”或“脏走廊”设计的设计理念，我们现在将通过一个示例进行说明。通常，低水分的药品（例如片剂或胶囊剂）是干燥且多尘的，因此更有可能带来重大的交叉污染风险。如果“清洁”区域的压差对走廊呈正压，则粉末会逸出房间并进入走廊，然后很可能会转移到隔壁的洁净室中。值得庆幸的是，大多数干燥制剂不能轻易地支持微生物的生长，因此一般来说，片剂和粉剂是在“干净的走廊”设施中制成的，因为漂浮在走廊中的机会性微生物无法在其中生长。

对于无菌（加工），无菌或低生物负荷和液态药物产品，机会性微生物通常会在其中繁殖的支持性培养基中找到，或者在无菌加工产品的情况下，单个微生物可能具有灾难性。因此，这些设施通常设计为带有“肮脏的走廊”，因为您希望将潜在的微生物排除在洁净室之外。与粉末不同，液滴通常不会“跳出”并漂浮在设施周围。

如果产品或原材料的性能很强，会引起职业健康和安全问题，或者需要生物隔离，则设计可能会变得复杂。这些不在洁净室基础知识的范围内，阅读有关专用设施的博客可能会有所帮助。如果您想了解更多，我们的洁净室设计师  可以为您提供帮助。

我的洁净室门应该以哪种方式摆动？

除非您拥有电动门，否则所有门都应在较高压力下打开房间。众所周知，双扇门会导致房间的压差平衡消失，因为门弹簧逐渐变弱，并且门之间的空气泄漏到设计参数之外的水平。

附件1第47条明确指出，无菌工厂不允许使用滑门，因为滑门通常会形成不清洁的凹槽，突出的壁架和凹槽。由于这些原因，它们也不应该在非无菌设施中使用。

洁净室中的污染源是什么？

应当指出，洁净室不能完全消除污染，而是将其控制在可接受的水平。

实际上，我们真正关心的是大多数情况下的微生物污染。传统上不存在直接直接实时测量微生物污染的技术，因此使用“所有空气中的颗粒物”限值并外推/假定为代表可能的空气中微生物污染风险。

因此，GMP开始定义和控制颗粒物来源，以试图控制可能的“微生物污染”。

洁净室中存在的人员通常是空气中颗粒物和/或微生物污染风险的来源，因此须仔细控制适当的衣服和限制进入房间的人员数量，以使其处于洁净室设计之内。

那么，什么使洁净室成为“洁净室”呢？

洁净室和洁净区在GMP中定义为具有以下特征。

保持洁净室“干净”的三件事：

1. 洁净室及其内部设备的内表面；
2. 通过洁净室的空气控制和质量；
3. 洁净室的操作方式（即员工人数）。

上面三个项目中的每一个都同样重要。让我们更详细地看一下它们：

内表面

为了符合GMP要求并达到清洁度规范，洁净室中的所有表面应“光滑且不可渗透”，并且：

• 不会产生自己的污染，即不要产生灰尘，剥落，剥落，腐蚀或为微生物扩散提供场所
• 易于清洁，即所有表面均易于接近，不应有任何壁架或凹槽
• 坚固而结实，不会轻易起皱，破裂，破碎或凹陷。

有多种合适的材料选择，包括造价较高的镶板（如下图所示），推拉门（不建议如前所述）选择是玻璃，例如在走廊的尽头。在造价便宜的选择中，可以是涂有两锅环氧涂料的石膏板，还有许多其他选择。

供气和排气（回风）

布置洁净室时，送风和回风（回风）格栅的位置应优先考虑。供气（来自天花板）和回风格栅（处于较低高度）应位于无尘室的相对侧，以利于“塞”流效果。例如，如果需要保护操作员免受产品的侵扰，则应远离操作员。

对于需要A级空气的无菌或无菌过程，气流通常模仿从顶部到底部的塞流，并且是单向或“层状”的。应谨慎考虑，以确保“空气”在接触产品之前不会被污染。

经营洁净室

保持洁净室空气质量的有效方法是正确操作和维护空气质量。

这涉及：

• 限度地减少制造过程中逸出的潜在污染量
• 严格控制只有经过培训的人员才能进入洁净室，并限制人数，因为即使经过培训的操作员也是洁净室污染的主要来源
• 定期按照严格的程序清洁设施
• 定期维护设施和设备
• 定期监测空气过滤器和空气流量，并经常对洁净室进行重新认证。

一些洁净室术语

下面提供了一些基本的洁净室术语，供您与制药工程同事的下一次对话使用。

换气率

这是指洁净室中更换空气的次数。它可以简单地通过将一个小时内引入洁净室的空气总量除以房间的体积来计算。它表示为每小时换气量（ACH），对于洁净室，通常为每小时20到40个换气量。

美光

微米（或微米）是一米的百万分之一。人的头发大约100微米厚。肉眼无法看到小于50微米的颗粒。细菌大小为1或2微米。

HEPA过滤器

HEPA代表高效微粒空气。HEPA过滤器是洁净室的重要元素之一。它们由一个大型的箱形过滤器组成，可非常有效地去除特定尺寸的空气中的颗粒。还须定期对其进行监视和测试，以确保它们仍然是必不可少的。

HEPA过滤器由无序排列的纤维毡组成，通常由直径在0.5到2.0微米之间的玻璃纤维组成。影响功能的关键因素是纤维直径，过滤器厚度和过滤器表面速度。

分散油粒测试/完整性测试

分散油粒测试或完整性测试是一种测试程序，可确保HEPA过滤器满足其效率规格并正确放置并密封在其框架中。

气锁

气闸室是将人员，材料或设备转移到清洁环境中或从清洁环境中转移出来的房间。它的大小可以是小型“碗柜”的大小，也可以是大型房间，人员可以在其中进出洁净室衣服，也可以是叉车可以进入的房间。

洁净室分类– ISO等级

这是指基于每立方米一定大小的空气传播颗粒的数量得出的洁净室颗粒清洁度。ISO 8是洁净室的起始级别。制药行业的无菌无尘室将需要达到ISO5。优于ISO 5的等级，即通常仅电子行业才需要ISO 4。

洁净室分类–附件1或ISO？

从A级到D级仅指无菌产品的洁净室清洁度，这些等级可以与ISO等级相关，但它们并不相同。

100、10,000和100,000的分类通常是指撤消的FED-STD-209 E洁净室和洁净区中的空气传播颗粒清洁度等级，该等级在2001年11月29日被美国总务管理局（GSA）取消。

已被国际标准ISO 14644，洁净室和受控环境代替-第1部分：空气清洁度分类，以及第2部分：测试和监视规范，以证明继续符合ISO 14644-1。

房间恢复率

从污染事件到房间恢复为GMP要求的设计清洁度所花费的时间。

颗粒数

一种测试，用于对固定体积的空气进行采样，并根据其尺寸捕获，过滤和计数空气中的颗粒。当洁净室处于“静止”或“运行中”时执行此操作。对于制药操作，将对空气传播的存活（存活）和不存活（未存活）颗粒进行计数，检测时需要使用专业的尘埃粒子计数器。这是洁净室认证的一部分，并且在定期的环境监测过程中执行。

洁净室认证

洁净室认证是一系列测试已经对检测设备验证，表明洁净室正在按照其所需的等级或等级运行，并且您拥有由合格的测试人员颁发的证书。